Meredith & Co. dürfen die neue Generation der Assistenzärztinnen ausbilden, sind allerdings der ungeliebten Callie unterstellt, der neuen Stationsärztin. Doktor Bailey und George hingegen sind tief gekränkt, weil sie sich bei der grossen Rollenrochade benachteiligt fühlen. Es gibt einige Spannungen, die durch persönliche Nöte verstärkt werden - Izzies unglückliche Liebe zu George, Alex’ unerfüllte Sehnsucht nach Rebecca oder Merediths Problemen mit der Neuen, niemand anders als ihre Halbschwester Lexie.
Während Meredith und Derek ihre Beziehung auf eine strikte «Nur Sex»-Affäre reduziert haben, will sich George endlich ganz von Callie trennen. Cristina erpresst sich mit ihren Hochzeitsgeschenken von ihren Kollegen Gegenleistungen, doch in der Lobby des Seattle Grace wartet Prestons Mutter auf ein klärendes Gespräch mit ihr. Alex findet heraus, dass die Opfer einer angeblichen Gasexplosion in einem Mietshaus ein hochexplosives Crack-Labor betrieben haben.
Bei einer sehr redseligen Patientin wird Zungenkrebs diagnostiziert. Um ihre Sprachfähigkeit zu erhalten, wollen Doktor Webber und Doktor Sloan eine neue Operationsart ausprobieren. Derweilen geschieht ein kleines Wunder: Der «sehr alte Mann», in dessen Zimmer sich die Assistenzärzte Meredith, Izzie, Cristina, George und Alex immer zu vertraulichen Gesprächen zurückgezogen haben, erwacht aus dem Koma.
George informiert Callie über seinen Seitensprung mit Izzie, doch Callie reagiert nicht wie erwartet. Ein angekündigtes Gespräch zwischen Callie und Izzie mutiert in der dampfenden Gerüchteküche zum grossen Showdown und lässt Izzies Fantasie heisslaufen. Die krebskranke Nichte von Doktor Webber stürzt diesen in ein herzzerreissendes Dilemma. Und Cristina erhält die Quittung für ihren egozentrischen Führungsstil.
Ein Opfer gefährlicher «Halloween»-Praktiken wird potenzielle Organspenderin für ihren herzkranken Vater. George leistet einfühlsame Entscheidungshilfe, tut sich aber schwer mit der Freiheit nach der Trennung von Callie. Meredith beschliesst, die Geister ihrer toten Mutter zu konfrontieren. Cristina teilt Giftpfeile aus und muss eine Niederlage einstecken. Alex erhält unerwarteten Besuch.
Der Konkurrenzkampf zwischen Izzie und Cristina um die Teilnahme an Herzoperationen scheint ein ungleicher zu sein: bezaubernde Blondine versus brillante «Hardcore»-Chirurgin. Doch weit gefehlt, auch Izzie ist «Hardcore», denn sie verfügt über einzigartige Stärken. Doktor Webber will einen Männerabend durchführen und sorgt damit für Irritationen: Was nur ist ein Männerabend?! Und wer genau gehört zur Gattung Mann?
Cristina beschliesst, «Burkes» Wohnung zu ihrer eigenen zu machen, beruflich allerdings stehen harte Zeiten bevor. George und Izzie dürfen wilden Sex «geniessen», Lexie dagegen nicht, wenn es nach Meredith geht, jedenfalls nicht mit «ihrem» Alex. Callie will wieder selbst operieren und droht dadurch die Kontrolle über ihre Untergebenen zu verlieren.
Die stolze neue Stationsärztin Bailey fordert absolute Professionalität von ihrer Truppe und gerät ob einem Patienten ausser Kontrolle. Meredith erhält von Lexie eine bittere Lektion und wird Zeugin eines «Dates» von Derek mit einer anderen Frau. Cristina sieht sich in Anbetracht der konfrontativen Haltung von Doktor Hahn zu einer neuen Strategie gezwungen. Izzie und George verlieren und gewinnen gleichermassen.
Der Alltag im Seattle Grace mit seinen Techtelmechteln und Machtkämpfen wird jäh von einem verheerenden Zusammenstoss zweier Sanitätswagen unterbrochen. Die Bergung aus den Trümmern gerät zum Wettlauf um das Leben der betroffenen Sanitäter und Patienten. Für die Ärzteschaft, allen voran für Meredith, wird dies zur harten Bewährungsprobe.
Auf den tragischen Zusammenstoss zweier Ambulanzen folgt ein blutiger Tag im Seattle Grace. Paralleleinsätze in überlasteten Operationssälen, Zusammenbruch lebenswichtiger EDV-Systeme, eine geplatzte Halsschlagader erfordern eiserne Disziplin von allen, den hochgehenden Emotionen zum Trotz. Unter besonderem Druck steht Doktor Bailey, die gleichzeitig das Leben eines Rechtsextremen und ihre Ehe retten will.
Endlich ist Meredith bereit, einen Schritt auf Derek zuzugehen und ihn zu bitten, nicht mehr mit anderen auszugehen. Als er jedoch gleich darauf einen Entwurf für ein gemeinsames Traumhaus aus dem Ärmel zückt, zieht sie sich erneut zurück. Baileys Mann kommt mit dem schwer verletzten Tucker jr. ins Krankenhaus. Während der Junge dank einer Patientin mit scheinbar heilenden Kräften auf dem Weg der Besserung ist, kommt für die Beziehung der überforderten Eltern jede Hilfe zu spät.
Der Wettkampf zwischen Alex, Izzie, Cristina und Meredith, wer der beste Chirurg ist, nimmt groteske Ausmaße an, denn mittlerweile dichten die Ärzte ihren Patienten schon die merkwürdigsten Krankheiten an, um sie operieren zu können. Schließlich geht Meredith als Siegerin hervor, denn sie entdeckt, dass eine ihrer Patienten einen Hirntumor hat. So wirklich freuen kann sie sich darüber allerdings nicht, denn die Sache zwischen Derek und Rose scheint immer ernster zu werden ...
Ein überraschender Besuch im "Seattle Grace Hospital": Addison ist wieder da! Die Ärztin kehrt jedoch nur für eine komplizierte Operation zurück und muss feststellen, dass sich einiges seit ihrer Abreise verändert hat: Derek und Meredith haben sich getrennt und Callie und George haben sich scheiden lassen. Izzie ist dagegen ziemlich eifersüchtig auf Georges neue Freunde unter den Anfängern. Außerdem ist Alex' Dauerbesucherin Rebecca schwanger - das behauptet sie zumindest ...
Meredith bemüht sich weiterhin, während der Arbeit professionell mit Derek umzugehen, was jedoch nicht immer leicht ist, denn für einen klinischen Test müssen die beiden eng zusammenarbeiten. Zudem setzt ihr ein neuer Fall stark zu ... Indes boykottieren die Schwestern wegen Marks ständiger Affären seine OPs. Die Mediatorin der Schwestern, Adele Webber, macht deshalb einen brisanten Vorschlag: Alle Mitarbeiter sollen ihre betrieblichen, sexuellen Beziehungen schriftlich anmelden!
Dr. Wyatt verlangt von Meredith, dass sie sich endlich einer Therapie unterzieht - die erste Sitzung endet jedoch mit einem schrecklichen Streit. Callie ist immer noch völlig verwirrt, weil sie ihre Gefühle zu Erica nicht deuten kann. Sie lässt sich wieder einmal auf Mark ein, in der Hoffnung, etwas Ablenkung zu finden. Doch dann kommt alles plötzlich ganz anders ... Indes ist Rose ziemlich sauer auf Derek, weil er nach ihrer gemeinsamen Nacht nichts mehr von sich hören lässt.
Die Ärzte haben alle Hände voll zu tun, denn sie müssen einen jungen Mann aus einem Zementblock befreien. Indes bringt Meredith bei ihrer Therapie Dinge ans Licht, die den Selbstmordversuch ihrer Mutter betreffen. Derek hingegen will endlich das Grundstück verkaufen, auf dem er mit Meredith ein Haus bauen wollte, während Mark vergeblich versucht, sein Leben zu ändern. Die Vorstellung, dass Erica und Callie miteinander schlafen, übt jedoch eine zu große Faszination auf ihn aus ...
Andrew, der im Zement steckt, kämpft immer noch um sein Leben. Während Callie sich mit einer Freundin von ihm unterhält, stellt sie fest, dass sie mehr für Erika empfindet ... Meredith kommt in der Therapie endlich weiter: Sie kann über den Selbstmordversuch ihrer Mutter sprechen und stellt Dr. Webber zur Rede ... Alex bringt Rebecca ins Krankenhaus, weil sie sich die Pulsadern aufgeschnitten hat. Als er sie wieder mit nach Hause nehmen will, stellt sich ihm Izzie in den Weg ...