Als ein neuer Patient verzweifelt ein neues Herz braucht, werden wir in die Welt der Herz-Chirurgin Dr. Alexandra Panttiere eingeführt. Es ist nichts konventionell an der Ärztin. Sie ist unorthodox im Operationssaal und in ihrem Privatleben, schließlich hat sie zwei Männer in ihrem Leben. Ihr Herangehensweise an die Medizin kennt keine Grenzen, sie ist voller Überraschungen.
Als siamesische Zwillinge mit einer Krebsdiagnose in die Klinik eingeliefert werden, empfiehlt Alex eine sehr riskante Operation, was zu einer großen Ethik-Debatte in ihrer Abteilung führt. Nachdem sie Zeit mit den Zwillingen verbracht und ihre besondere Beziehung zueinander beobachtet hat, beginnt Alex ihre Beziehung zu Pierce zu hinterfragen.
Als ein junger Mann ausschließlich in der Lage ist, Sätze rückwärts zu sprechen, erkennt Alex eine perfekte Gelegenheit, eine neue Technologie auszuprobieren. Jesse stimmt ihr in dieser Entscheidung zu, doch Millicent ist dagegen. Diese Spannung in der Abteilung könnte mit der Vergangenheit zu tun haben, was die Dinge zwischen Alex und Pierce zusätzlich verkompliziert.
Alex und Pierce streiten sich darüber ob es richtig ist die Patienten des Krankenhauses, im fortgeschrittenem Krebsstadium experimentell zu behandeln. Typisch für Alex, geht sie ein Risiko ein, um Freiwillige für die Behandlung zu finden. Unterdessen kümmert sich Max darum, die Familiendynamik mit Alex zu verändern und Gi-Sung und Callahan kommen sich näher.
Am Jahrestag des Todes ihrer Schwester nimmt Alex eine hochmoderne Herz-OP vor. Doch ihr Patient fürchtet, sie könne ihre Trauer nicht von der Operation trennen. Millicent verabredet sich mit einem sexy Künstler während Pierce mehr in Alex' Familie integriert werden möchte.
Alex, Jesse und Millicent kämpfen nach einem Autounfall um das Leben einer Patientin mit einem Transplantat. Dabei werden Erinnerungen wach.
Als eine transsexuelle Frau mit Brustkrebs diagnostiziert wird, kämpfen Alexund Ji-Sung für ihr Leben und ihre Identität. Eine hübsche Expertin eines anderen Krankenhauses lässt Jesse seine Gefühle für Alex in Frage stellen.
Als Alexs Vater eine neue Niere benötigt, taucht ein unerwarteter Spender auf und Familiengeheimnisse drohen die enge Verbindung zwischen Vater und Tochter zu zerstören.
Alex versucht, den letzten Wunsch einer jungen sterbenden Herzpatientin zu erfüllen.
Alex kämpft um das Leben von Jesse, Pierce und Ji-Sung , nachdem das Krankenhaus von einer tödlichen Krankheit befallen wurde. Millicent muss derweil für Schadensbegrenzung sorgen, als Alex die Vorgaben des CDC missachtet. Alex wird unterdessen von einem älteren Mann, der nach seiner Frau sucht, zu einer drastischen Entscheidung hinsichtlich ihres Liebeslebens gezwungen.