Nach dem gewaltsamen Tod seiner geliebten Freundin kommt der ehemalige CIA-Agent John Reese einfach nicht mehr auf die Beine. Als ihm der Milliardär Mr. Finch anbietet, mit Hilfe einer mysteriösen Maschine Mordfälle zu verhindern, willigt Reese widerstrebend ein. Seine Aufgabe: Die ursprünglich für die Regierung entwickelte Maschine identifiziert Menschen, die schon bald in einen Mord verwickelt sein werden. Der kampferprobte Aussteiger soll herausfinden, ob sie Täter oder Opfer sind und eingreifen, bevor es zum Äußersten kommt. Die erste Person auf der Liste ist die Staatsanwältin Hansen, die gerade einen schwer durchschaubaren Fünffachmord untersucht.
Laut Finchs Maschine begeht die junge Theresa Whitaker in Kürze entweder selbst einen Mord oder fällt einem solchen zum Opfer. Die neue Zielperson gibt Reese und Finch jedoch einige Rätsel auf. Denn das Mädchen wurde bereits vor zwei Jahren bei einem Familiendrama von ihrem Vater erschossen.
Ex-Soldat Joey Durban wird von der Maschine als neue „Person of Interest“ identifiziert. Nach absolviertem Kriegseinsatz raubt Durban nun in New York zusammen mit anderen ehemaligen Frontsoldaten Banken aus. Um den Mord zu verhindern, in den Durban unweigerlich verwickelt sein wird, schleust sich Reese mit falscher Identität in die Bande ein.
Die Maschine spuckt die Sozialversicherungsnummer der engagierten Ärztin Megan Tillman aus. Als diese in einer Bar auf den zudringlichen Börsenmakler Andrew Benton trifft, der bereits mehrfach wegen Vergewaltigung angezeigt worden ist, ziehen Reese und Finch ihre Schlüsse: Benton trachtet der jungen Frau nach dem Leben und wird die geplante Tat bald ausführen. Doch auch Megan verbirgt ein dunkles Geheimnis…
Der Richter Samuel Gates erscheint als nächstes auf der Liste von Reese und Finch. Bei dem überaus besonnenen Gesetzeshüter gehen die Beiden davon aus, dass er eher Anschlagsziel als Mörder ist. Reese heftet sich an Gates‘ Fersen, um ihn im Ernstfall beschützen zu können. Doch dann wird der Sohn des Richters von einer osteuropäischen Gangsterbande entführt.
Gegen gute Bezahlung setzt Zoe Morgan ihr Geschick und ihre Verbindungen ein, um Menschen aus gefährlichen Situationen heraus zu helfen. Sie gerät selbst in die Schusslinie, als sie ein Tonband abhört, das illegale Machenschaften eines Pharmakonzerns bezeugt. Reese und Finch nehmen sich des Falles an. Dabei entdeckt Finch Parallelen zu einem ungelösten Fall aus der Vergangenheit.
Der Schullehrer Charlie Burton wird in einem New Yorker Problembezirk Zeuge, wie russische Gangster einen italienischen Mafiosi ermorden. Reese erhält den Auftrag, den hilfsbedürftigen Burton lebend aus dem von russischen Banden kontrollierten Stadtviertel zu bringen. Während Carter Fortschritte im Fall „Elias“ macht, wird Reese mit schmerzhaften Fakten konfrontiert.
Der ehemalige Stasi-Agent Ulrich Kohl befindet sich auf einem Rachefeldzug quer durch New York. Reese und Finch versuchen ihn zu stoppen, sind aber zunächst immer einen Schritt zu spät. Der Fall nimmt eine ungeahnte Wendung, als die Beiden die tatsächlichen Gründe für Kohls Vergeltungsschläge erfahren.
Niemand geringeres als Detective Carter ist die nächste Person auf Finchs Liste. Ihre unerschrockenen Nachforschungen im „Elias“-Fall haben sie auf die Abschussliste korrupter Polizisten und der Mafia gebracht. Reese hat alle Hände voll zu tun, muss er doch Carters Leben retten, ohne dabei selbst von ihr enttarnt zu werden.
Die Maschine spuckt vier neue Sozialversicherungsnummern auf einmal aus. Reese gelingt es, eine Verbindung zwischen ihnen herzustellen. So hat jeder der vier Personen Geld von einer verlassenen Unfallstelle gestohlen. Zeitgleich wird Reese von seinen Ex-CIA-Kollegen gejagt, die energisch versuchen, Detective Carter auf ihre Seite zu ziehen.
Finch lässt den schwerverletzten Reese bei einem irakischen Chirurgen behandeln, der in den Staaten als Pathologe sein Dasein fristen muss. Damit sich Reese von seinen Schusswunden erholen kann, mietet Finch ihm in einem vornehmen Apartmentgebäude eine Wohnung an, allerdings nicht ganz ohne Nebengedanken: Der an den Rollstuhl gefesselte Reese soll die nächste von der Maschine gelieferte Nummer überwachen: Ernie Trask, den Hausmeister des Gebäudekomplexes.
Andrea Gutierrez, die im Auftrag von bedrängten Bürgern regelmäßig den Staat New York verklagt, wird von Finchs Maschine als neue Zielperson identifiziert. Will jemand die unbequeme Anwältin der kleinen Leute für immer zum Schweigen bringen? Während Carter näher an Reese und Finch heranrückt, versucht Reese, alte Geheimnisse seines Partners zu lüften.
Reese nimmt sich des Falles von Scott Powell an. Der Familienvater ist seit acht Monaten arbeitslos und hat seinen Kreditrahmen weit überschritten. Seiner Frau spielt er jedoch vor, jeden Morgen ganz normal zur Arbeit zu gehen. In dem Kongressabgeordneten Delancey macht Powell den Schuldigen für seine Misere aus. Doch würde er den Politiker sogar töten, um sich für seine privaten Verluste zu rächen? Computergenie Finch bekommt es unterdessen mit einer ihm in jeder Hinsicht überlegenen Hackerin zu tun.
Nach seinem Zusammenstoß mit der Hackerin „Root“ ist Finch mit Aufräumarbeiten beschäftigt. Reese nähert sich derweil der nächsten Zielperson: Der junge Musikliebhaber und Comic-Fan Darren McGrady will Rache, nachdem sein älterer Bruder vor drei Tagen erschossen wurde. Um seinen Plan in die Tat umzusetzen, hat sich der Junge bereits eine Waffe besorgt und auf den Weg zu den vermeintlichen Mördern gemacht …
Auf den ersten Blick ist Michael Cahill – die neue „Person of Interest“ – ein unbescholtener Bürger. Tatsächlich arbeitet er jedoch für die berüchtigte Schmugglerbande von Vargas. Um herauszufinden, ob Cahill Mörder oder Mordopfer sein wird, schleust sich Reese undercover in die Gang ein.
Der aalglatte Investmentbanker Adam Saunders ist die nächste Person auf der Liste von Reese und Finch. Offenbar hat der aufstrebende Jungspund nicht nur eine heimliche Affäre mit seiner Vorgesetzten, sondern auch Ärger mit der US-Finanzaufsicht. In den Fokus von Reeses Ermittlungen gerät obendrein Saunders’ Onkel: ein Imbisswagenbetreiber, der all seine Ersparnisse in eine dubiose Firma investiert hat.
Mafiaboss Elias ist zurück, um sich an seinem Vater zu rächen. Reese und Finch versuchen, Schlimmeres zu verhindern. Gleichzeitig müssen sie sich um ihre neue Sozialversicherungsnummer kümmern. Diese gehört Leila, einem sechs Monate alten Baby.
Die Maschine weist Jordan Hester als neue Zielperson aus. Doch wer verbirgt sich dahinter? Reese und Finch finden gleich zwei Personen, die sich derselben Identität bedienen. Derweil tritt das FBI an Carter heran - und das Ziel der groß angelegten Suche ist niemand geringerer als John Reese.
Diesmal spuckt Finchs Maschine gleich fünf Sozialversicherungsnummern aus. Diese gehören den Paten der fünf großen New Yorker Mafiafamilien. Reese und Finch sind sich sicher, dass niemand geringerer als Elias den Anführern nach dem Leben trachtet. Doch der scheint wieder mal einen Schritt voraus zu sein und hat vorsorglich Carters Sohn in seine Gewalt gebracht.
Um sich auf die Spur von Tommy Clay zu begeben, schleust Reese sich undercover in eine Geldtransportfirma ein. Als der Transport attackiert wird, erlebt Reese eine böse Überraschung. Zur gleichen Zeit tauchen Reeses ehemaligen CIA-Kollegen wieder auf und Carter macht ihren Frieden mit Reese und Finch.
Finch versucht Reese aus dem neuen Fall heraus zu halten, weil er befürchtet, dieser werde bei seinem Partner alte Wunden aufreißen. Carter und das FBI untersuchen einen Mordfall, der tief in Reeses dunkle Vergangenheit hineinreicht.
Reese will endlich mehr über den geheimnisvollen Finch erfahren und spioniert seinen Partner heimlich aus. Währenddessen wird der NSA-Mitarbeiter Henry Peck als neue Zielperson identifiziert. Weil Peck Finchs ominöser Maschine auf die Spur gekommen ist, steht er nun mächtig in der Schusslinie.
Diesmal haben Reese und Finch die Nummer von Caroline Turing bekommen, die, wie Reese von Fusco erfährt, im Auftrag eines reichen Patienten beseitigt werden soll. Reese bemüht sich um Nähe zu der attraktiven Psychologin, während Finch zusammen mit Zoe Morgan versucht, aus Turings Patienten, denjenigen herauszufiltern, der das größte Interesse an ihrem Ableben haben könnte. Reese gelingt es, den ersten Mordanschlag auf Caroline Turing zu verhindern, allerdings sind die beiden anschließend auf einer Webcam zu sehen, die Special Agent Donnelly vom FBI mittlerweile flächendeckend überwachen lässt, um seinen gesuchten „Mann im Anzug“ endlich zu erwischen. Ein wilder Wettlauf beginnt zwischen den Auftragskillern, die Turing immer noch ermorden wollen und Reese als Kollateralschaden mittlerweile gerne in Kauf nehmen würden, und den FBI-Teams von Special Agent Donnelly, denen allerdings eher daran gelegen ist, Reese lebend in die Finger zu bekommen, damit er noch gegen seine ehemaligen CIA-Genossen aussagen kann. Finch gibt sich in der Zwischenzeit alle Mühe, für Reese und Turing immer neue Fluchtmöglichkeiten zu entwickeln. So bemerkt er nicht, wie Alicia Corwin ihm immer näher kommt und schließlich, als er im Hafen auf die gerettete Caroline Turing wartet, Alicia Corwin mit gezückter Waffe zu ihm ins Auto steigt. Sie will ihn zwingen, die Maschine auszuschalten, weil eine solche Machtfülle moralisch nicht vertretbar sei. Doch Caroline Turing ist anderer Ansicht und erschießt Alicia kurzerhand. Es stellt sich heraus, dass „Caroline Turing“ nur eine nette kleine Inszenierung von Root war, um ihren Lieblingsgegner Harold endlich persönlich kennenlernen zu können. Als Reese von Zoe erfährt, dass sie von Turing reingelegt wurden und er feststellt, dass Finch entführt wurde, wendet sich Reese in seiner Verzweiflung an die Maschine …doch kann diese ihm tatsächlich helfen?