Finch und Reese werden weiterhin von der Maschine mit Nummern versorgt und müssen weiter Verbrechen verhindern. Immer können sie bei ihren Missionen auf die Unterstützung durch die desillusionierte Regierungsagentin Samantha Shaw zählen. Dieses Mal geht es um Jack Salazar geht, einen Obermaat der Navy, der sich gerade in New York aufhält. Root befindet sich immer noch in der Psychiatrie und steht kurz vor einem Zusammenbruch. Ohne Zugang zu ihrem Handy kann sie nicht mit „Gott“ – ihrer Stimme – kommunizieren – doch nur dadurch kann sie erfahren, ob sie töten soll oder nicht…
Während sich „Officer“ Carter an ihr neues Leben als einfache Streifenpolizistin gewöhnen muss, kümmern sich Shaw, Finch und Reese um Wayne Kruger, den Chef von „Lifetrace“, einer boomenden Internet-Firma, die ihre soziale Netzwerkseite mit Bonusprogrammen verbindet und damit eine Menge Geld erwirtschaftet. Gerade als Kruger und seine Vorstandskollegen mit einer Abordnung einer riesigen Einzelhandelskette über ein weiteres Bonusprogramm verhandeln wollen, beginnen für Kruger die Probleme....
Reese und Finch erhalten von der Maschine die Nummer von Ian Murphy, einem erfolgreichen Jungunternehmer. Murphy wird von ihnen überprüft und es ergibt sich der Verdacht, dass es sich bei ihm um einen Serienkiller handeln könnte. Um Gewissheit zu haben, schickt Reese Zoe, Shaw und Carter als Lockvögel zu Murphy. Tatsächlich beißt er an und lädt Carter über das Wochenende zu sich nach Hause ein. Wird sich das Bauchgefühl von Reese bestätigen, oder ist Murphy vielleicht doch eher Opfer als Täter?
Die Maschine spuckt die Sozialversicherungsnummer von Vanessa Watkins aus, einer früheren Staatsanwältin, die einem Strafverteidiger ist, der sich darauf spezialisiert hat, Schwerverbrecher über formale Verfahrensfehler vor dem Gefängnis zu bewahren. Noch bevor sie Vanessa Watkins erreichen können, ist sie wegen Mordes an ihrem Ehemann verhaftet worden...
Die nächste Nummer von der Maschine führt Finch, Reese und Shaw zu der russischen Immigrantin Genrika „Gen“ Zhirova. Doch anders als erwartet trifft das Team auf ein zehnjähriges Mädchen, das einer erwachsenen Agentin in fast nichts nachsteht. Doch genau diese Fähigkeiten und der Besitz von Videoaufnahmen, auf denen Gespräche von Simmons mit dem russischen Mafiosi Yogorov aufgezeichnet sind, bringen sie in große Gefahr....
Reese sucht Shaw und findet heraus, dass sie von Root entführt worden ist. Doch schon bald entdecken sie Hinweise, dass die beiden in Wahrheit von nun an zusammenarbeiten. Der Grund: Root konnte Shaw überzeugen, dass sie für die Maschine arbeite, um diese und das Leben tausender Menschen zu schützen. Währenddessen nimmt sich Finch einer neuen Nummer an: Timothy Sloan. Dieser arbeitet als Nachlassermittler für die Stadt. Finch beobachtet ihn bei einem Einbruch und findet heraus, dass Timothy den Mord an seinem Bruder aufklären will. Mag dies der Grund sein, weswegen er nun in Lebensgefahr schwebt?
Die Maschine spuckt die Nummer des betrügerischen Hypnosetherapeuten Hayden Price aus. Dieser horcht seine Patienten aus und bedient sich dann an deren Konten. Doch bei seinem letzten großen Beutezug gerät er in die Fänge von HR.
Detective Carter holt zum finalen Schlag gegen HR aus. Bisher hielt sie Finch und Resse aus ihren Plänen heraus, doch als die Maschine 38 Nummern ausspuckt, welche alle zu Mitgliedern von HR gehören, merken die beidem schnell, was Carter vorhat.
Reese und Carter versuchen, Alonzo Quinn zum FBI-Hauptquartier zu bringen, nachdem es ihnen gelungen ist, ihn aus dem Haus des Richters zu schaffen. Doch bis Manhattan ist es ein weiter Weg. Simmons hat ein Foto von Reese in der Unterwelt der Stadt verteilt und noch dazu ein Kopfgeld auf ihn ausgesetzt. So dauert es nicht lange, bis die Maschine eine neue Nummer ausspuckt: die von Reese.
Simmons hat Carter erschossen und nun sind außer Reese auch noch Shaw, Finch und Fusco, die gesamte Polizei von New York, das FBI und die russische Mafia hinter ihm her. Doch nur Quinn weiß, wo Simmons steckt. Und für Finch gibt es nur eine Möglichkeit, Quinn ausfindig zu machen: Er muss Root um Hilfe bitten.
Das Team verarbeitet noch immer Carters Tod. Doch nach einer kurzen Verschnaufpause wirft die Maschine schon die nächste Nummer aus: Die eines IT-Experten, der wegen eines Gehirntumors im Krankenhaus liegt. Wer könnte es auf einen sterbenden Mann abgesehen haben?
Finch, Shaw und Claypool werden von Hersh und Control festgehalten, die die Kontrolle über die Maschine erlangen wollen. Root gelingt es, die drei Gefangenen zu befreien, wird dabei aber angeschossen und festgenommen. In einem Käfig wird sie von Control brutal gefoltert und verhört, da Root als einzige Zugang zur Maschine hat. Finch, Shaw und Claypool machen sich unterdessen auf den Weg zu der Bank, wo die Laufwerke mit den Samaritan-Programm - der zweiten Maschine - in einem Schließfach liegen. Während Finch und Claypool sich mit einer Bankangestellten in den Tresorraum begeben, hält Shaw im Eingangsbereich die Stellung. Es dauert nicht lange, bis Vigliance die Bank überfallen. ...
Reese flüchtet vor seinem bisherigen Leben. Doch bei der Buchung seines Fluges in die Türkei gibt es Probleme und er muss über Rom fliegen. Schnell stellt sich heraus, dass das kein Zufall war, sondern die Maschine ihn auf eine neue Mission schickt?
Kaum ist Reese zurück in New York, gibt es schon eine neue Mission: Eine Kunstdiebin plant einen weiteren Raubzug. Doch das Blatt wendet sich und statt ein Verbrechen zu verhindern, muss das Team selbst eines begehen...
Um die Polizeibeamtin Sandra Nicholson zu beschützen, geht Harold in eine weitere Undercover-Mission. Sandra wird von einem mysteriösen Anrufer erpresst, welcher den kleinen Aaron in seiner Gewalt hat. Doch was verbirgt sich hinter der zunächst schleierhaften Aktion?
Bevor Reese für Harold arbeitete, hatte Harold einen anderen Partner: Mr. Dillinger. Er sollte einen Computerspezialisten in Sicherheit bringen, der zum Staatsfeind wurde. Doch er wendet sich bald gegen Harold?
Sowohl Root, als auch Finch und sein Team haben den Auftrag, den Hausmeister Cyrus zu beschützen, denn dieser wird gleich doppelt bedroht. Vigliance sowie Decima haben es auf ihn abgesehen, da der Hausmeister Zugang zum letzten Puzzleteil für die Vollendung von Samaritan hat.
Shaw ist einer mutmaßlichen Terroristin auf den Fersen, doch plötzlich wendet sich das Blatt. Unterdessen versucht Root weiterhin, die Inbetriebnahme von Samaritan zu verhindern.
Finch und Fusco ermitteln nach einem erneuten Anschlag von Vigilance in Washington DC. Reese und Shaw müssen sich in der Zwischenzeit auf einem Klassentreffen als ehemalige High-School-Absolventen ausgeben, um sich um einen neuen Auftrag zu kümmern.
Vigliance lassen Informationen über die geheimen Überwachungsprogramme an die Öffentlichkeit durchsickern. Decima nutzt diesen Moment, um endlich eine zweite Maschine zu erschaffen. Gleichzeitig scheint ein Kongressabgeordneter von ihr bedroht zu werden.
Greer kann erstmals die neue Maschine für einen Beta-Test in Betrieb nehmen. Während Finch verschwunden bleibt, müssen Reese und Shaw sowohl sich selbst, als auch Finchs Verlobte Grace Hendricks vor Decima verstecken.
Finch wird noch immer von Greer festgehalten. Shaw und Reese müssen sich in der Zwischenzeit um eine neue Mission der Maschine kümmern. Doch die scheint noch nicht das volle Ausmaß der bevorstehenden Katastrophe zu erkennen...
Collier will endlich den Verantwortlichen für das Northern-Lights-Überwachungsprogramm finden und zieht Rivera, Greer, Garrison, Control und Finch vor sein selbst inszeniertes Gericht.