Clark kehrt als Kal-El verwandelt und ohne Erinnerung an seine Erden-Identität nach Smallville zurück, um seine Bestimmung zu erfüllen. Dabei stößt er auf einen mächtigen Kristall von Krypton, den Lex zuvor in Ägypten aufgespürt hatte. Außerdem kommt Lois Lane nach Smallville, um den Tod ihrer Cousine Chloe zu untersuchen. Lana kehrt mit einem mysteriösen Tattoo auf dem Rücken aus Paris zurück, Jonathan Kent liegt im Koma, und Lionel muss mit seinem neuen Leben im Gefängnis zurechtkommen.
Nachdem Clark und Lois entdeckt haben, dass Chloes Sarg leer ist, suchen sie nach der Wahrheit, werden dabei allerdings von Lois Vater, General Sam Lane, aufgehalten, der in Kontakt zu Lex steht. In der Zwischenzeit ist Jason Lana nach Smallville gefolgt, und Lionel schickt einen Mutanten als Killer, der herausfinden soll, ob Chloe doch noch lebt und wenn ja den Auftrag hat, sie endgültig umzubringen.
Die oft verspottete Abigail wird von ihrer Mutter mithilfe plastischer Chirurgie und Kryptonit in eine beliebte Schönheit verwandelt. Doch die Operation hat einen hohen Preis: Immer wenn Abigail jemanden küsst, wird dieser von lebensgefährlichen Halluzinationen heimgesucht. Während Lois den merkwürdigen Ereignissen nachgeht, schließt Clark sich heimlich dem Football-Team an, bei dem Jason zum Coach wurde, und Martha Kent übernimmt das Talon, um Jonathans Krankenhauskosten bezahlen zu können.
Clark steigt zum Quarterback der Footballmannschaft auf und muss beobachten, dass sich die Jungen in seinem Team merkwürdig verhalten. Schon bald finden er und Lois heraus, dass die Cheerleaderin Mandy den Spielern mit Kryptonit vermischtes Wasser gibt, sodass sie sich in eifersüchtige und total ergebene Menschen verwandeln. Außerdem händigt Lex Clark all seine gesammelten Unterlagen über Clark aus, um das Vertrauen seines Freundes zurückzugewinnen.
Jonathans Portemonnaie wird von einem superschnellen Dieb gestohlen, Bart Allen, der noch schneller als Clark ist. Bart freundet sich mit Clark an, fällt aber in seine kriminellen Gewohnheiten zurück, als er ein altertümliches Manuskript von Lex stiehlt. Clark, der mit seinem Röntgenblick erkannt hat, dass das Manuskript eine Karte zu einem der Krypton-Kristalle enthält, macht sich auf die Suche nach Bart. Inzwischen weiht Lana ihren Freund Jason bzgl. des Tattoos auf ihrem Rücken ein, das einem Zeichen in den Höhlen gleicht.
Clark wird von einem der Krypton-Kristalle zur Strafanstalt „gerufen”, den Lionel in der Hand hält, um seinen Körper mit Lex’ zu tauschen. Clark geht dazwischen, und Lionel übernimmt stattdessen Clarks Körper. Während „Lionel in Clark“ seine neu entdeckten Superkräfte benutzt, um sein verlorenes Vermögen zurückzugewinnen und Clarks Freunde vor den Kopf zu stoßen, versucht „Clark in Lionel“ seine Eltern davon zu überzeugen, dass er der „wahre“ Clark ist und den Prozess umzukehren. Unterstützung erhält er vom Mitgefangenen Edgar, der dem echten Lionel half, den Kristall aufzuspüren.
Mikail Mxyzptlk, ein Austauschstudent und Buchmacher, besitzt die Macht, andere per Gedankenübertragung zu kontrollieren. Er nutzt diese Fähigkeit, um Football-Spiele, wie die von Clarks Team, zu beeinflussen. Clark und Chloe kommen hinter sein Geheimnis, doch Mikail droht, Chloe zu töten, wenn Clark das nächste Spiel nicht sabotiert. Auch Lex zeigt großes Interesse an Mikail, der mithilfe von LuthorCorp ins Land kam.
Lana liest in einem alten magischen Buch, das ihrer Vorfahrin, der Hexe Isabelle, aus dem 17. Jahrhundert gehörte, und wird dabei vom Geist der Hexe besetzt. Daraufhin rekrutiert „Isabelle in Lana” mithilfe von Chloes und Lois Körpern ihre zwei Hexengefährtinnen von damals. Gemeinsam suchen sie nach den Kristallen von Krypton und benutzen ihre Magie, um Clark seine Kräfte zu entziehen.
Lex wird beschuldigt, eine junge Frau getötet zu haben. Clark will ihm helfen und wendet sich dabei an Lionel Luthor. Währenddessen hat Lana einen Traum von ihrer Vorfahrin und einer mysteriösen zweiten Frau, die Jasons Mut
Auf Grund eines Luthorcorp-Experiments gerät ein Giftstoff in die Luft, der seine Opfer ihre schlimmsten Ängste halluzinieren und anschließend in ein Koma fallen lässt. Chloe, Clark, Lana und Jason werden dem Gift ausgesetzt, während Lex verzweifelt versucht, ein „Heilmittel“ zu finden und dabei einen gefährlichen Selbstversuch startet. In der Zwischenzeit wird Lionels Urteil dank eines mysteriösen Wohltäters revidiert, und er verlässt das Gefängnis.
Alicia kehrt, offiziell geheilt, nach Smallville zurück und möchte wieder mit Clark befreundet sein. Als sie noch mehr als das wünscht und er zögert, legt Alicia ihm ein Halsband aus rotem Kryptonit um, und die beiden brennen nach Las Vegas durch, um zu heiraten. Währenddessen stellt Lana Jason zur Rede, warum er sich wirklich von ihr getrennt hat, und ein scheinbar zum Samariter gewandelter Lionel versetzt Lex in Erstaunen.
Als ein mysteriöser Angreifer zunächst Lana und dann auch noch Jason attackiert, gilt Alicia bei allen schnell als Hauptverdächtige – auch Clark kommen Zweifel an ihrer Unschuld. Sich betrogen und verraten fühlend, trickst Alicia Clark aus, sodass er unwissend seine Superkräfte vor einem seiner Freunde enthüllt. Außerdem kehrt Geneviève mit einem Angebot für Lex nach Smallville zurück, der wiederum Jason einen Vorschlag unterbreitet.
„Met U“ möchte Clark als Footballspieler rekrutieren und schickt dafür ihren Starspieler Geoff, ehemals auch aus Smallville, der ihn in die Welt der „Footballstars & Cheerleader” einführen soll. Doch schon bald wird klar, dass Geoff seine Fähigkeit, andere zu lähmen, benutzt, um die Leute aus dem Weg zu räumen, die ihm schaden könnten – einschließlich Lois ...
Lois fährt einen Hund an und bringt ihn auf die Kent-Farm, wo Clark schnell feststellt, dass das Tier Superkräfte besitzt. Bei seinen Untersuchungen findet er heraus, dass der Hund Teil eines abgebrochenen LuthorCorp-Experiments war und dass Einbrecher diese Tiere für ihre Zwecke missbrauchen. In der Zwischenzeit machen Lana wie auch Jason beunruhigende Entdeckungen bzgl. ihrer Vorfahren ...
Nachdem Clark eine Botschaft vom kürzlich verstorbenen Dr. Swann erhält, folgen er und Lana auf der Suche nach einem der Krypton-Kristalle Jason und Lex nach China. Dort werden alle bis auf Clark gefangen genommen. Als man Lana foltern will, tritt die Hexe Isabelle erneut in ihr hervor und fordert Clark zu einem Kampf heraus ...
Lois’ jüngere Schwester, Lucy Lane, kommt nach Smallville, doch Clark erwischt sie dabei, wie sie Geld vom Talon stielt, um ein Verbrechersyndikat aus Deutschland zu bezahlen. Lex bietet seine Hilfe an, aber Lucy hat nicht die ganze Wahrheit erzählt ... Währenddessen bricht jemand in Lanas Apartment ein und stielt den Kristall, woraufhin Jason Lionel verdächtigt.
In einem LuthorCorp-Labor teilt eine Explosion von schwarzem Kryptonit Lex in zwei Hälften, sodass sein böses Ich – Alexander – freigelassen wird. Alexander sperrt den guten Lex in die Villa ein, um seinem bösen Treiben freien Lauf zu lassen: So droht er Lana aus dem Talon rauszuschmeißen, wenn sie sich ihm gegenüber nicht „netter“ verhält, er liefert sich einen heißen Fechtkampf mit seinem Vater und versucht, Clark und Chloe zu töten, als sie seinem Geheimnis auf die Spur kommen.
Am Abend des Highschool-Abschlussballs fällt die große Favoritin für das Amt der Abschlusskönigin, Dawn Stiles, in ein Koma, als sie bei einem Autounfall mit Kryptonit in Berührung kommt. Während ihr Körper im Koma liegt, kann Dawns Geist aber die Körper von anderen „besetzen“ und sorgt so bei den Kents, Lana und Chloe für viel Wirbel. Währenddessen entdecken Jason und Lex eine Leiche ...
Kevin Grady, ein Junge, der in der Lage ist, sämtliche Erinnerungen einer Person zu löschen, überfällt das Talon. Clark verfolgt ihn und verliert dabei sein Gedächtnis. Chloe begreift schnell, was passiert ist, hilft Clark, seine Kräfte neu kennen zu lernen und achtet darauf, dass er sein Geheimnis nicht verrät. Während Clark, Chloe und Lois versuchen, Kevin aufzuspüren, nutzt Clark die Chance seines ihm „neu gegebenen Lebens“ und fragt Lana nach einem Date. Lex hingegen nutzt Clarks Amnesie aus, um hinter das Geheimnis der Höhlen zu kommen.
Clark und Lana entdecken im Krater in einem Kornfeld ein Baby ohne Eltern und nehmen es mit auf die Kent-Farm. Als das Baby, Evan, sich nach einem Tag in einem Lichtblitz von einem Neugeborenen in einen Siebenjährigen verwandelt, ist sofort klar, dass er ungewöhnlich schnell altert, sodass sie Lex um Hilfe bitten. Währenddessen liefern sich Lionel und Genevieve ein tödliches Spiel um das Artefakt von Krypton.
Clark muss den Schulfotografen aufhalten, nachdem dieser in einem Lagerhaus eine zweite Highschool rekonstruiert und seine Fähigkeit, Leute zu versteinern, benutzt hat, um Schüler – einschließlich Chloe und Lana – zu entführen und die glorreichen Tage der Highschool für immer zu bewahren. Währenddessen werden Lex und Lionel von Jason und Genevieve Teague entführt und gefoltert, um herauszufinden, wo das Artefakt von Krypton ist.
Nach einem Albtraum geht Clark in die Höhlen, um sich seinem Vater Jor-El zu stellen. Dieser warnt seinen Sohn, dass die Kristalle in menschliche Hände gefallen sind und so einen erneuten Meteoritenschauer über Smallville ausgelöst haben, der die Erde vernichten wird, wenn Clark die drei Kristalle nicht wieder zusammenfügt. In der Zwischenzeit hilft Lex Lana, die von Isabelle besetzt einen Mord begangen hat. Doch dann wendet Lex sich gegen Lana, da er unbedingt in den Besitz ihres kryptonischen Steins kommen möchte. Zudem kehrt ein wütender Jason zurück und bedroht die Kents mit einer Waffe.