Mit vereinten Kräften ist es Sam und Dean gelungen, den gelbäugigen Dämon zu töten, doch die Folgen sind dramatisch: Gleichzeitig haben sie dessen Armee befreit. Sam sucht indes nach Mitteln und Wegen, um den todbringenden Pakt, den sein Bruder Dean mit einer Dämonin eingegangen ist, zu lösen und damit sein Leben zu retten. Schließlich hören die beiden von Ereignissen aus Nebraska: Dort wüten sieben Dämonen, die die sieben Todsünden darstellen. Während ihrer Jagd treffen sie auf das Ehepaar Isaac und Tamara, die hinter dem Dämon her sind, der ihre Tochter getötet hat.
Dean überredet seinen Bruder Sam Lisa in Indiana zu besuchen, mit der er vor vielen Jahren einen One-Night-Stand hatte. Als er Lisas Sohn Ben kennenlernt, ist er zunächst schockiert: Der Junge ist ihm wie aus dem Gesicht geschnitten. Als der Kleine kurz darauf plötzlich verschwindet, entdecken Sam und Dean, dass eine dunkle Bedrohung dahinter steckt.
Sam und Dean erfahren, dass in einen Lagerraum ihres Vaters eingebrochen wurde und machen sich auf den Weg dorthin. Vor Ort müssen sie feststellen, dass eine Kiste voller verfluchter Gegenstände abhandengekommen ist. Als sie kurz darauf die Diebe stellen können, fällt Sam eine sich in der Box befindliche Hasenpfote in die Hände, die laut Bobby mit einem unheilvollen Voodoo-Zauber belegt ist: Zunächst bringt die Pfote seinem Besitzer Glück - sollte sie jedoch verloren gehen, stirbt derjenige, der sie berührt hat, innerhalb einer Woche. Kurz darauf merkt Sam, dass ihm das Relikt gestohlen wurde.
Elizabethville in Ohio war einst ein verschlafenes Nest. Doch jetzt ist es eine Hochburg der Trinker und Spieler. Sam und Dean finden heraus, dass Dämonen dahinter stecken: Mit ihren dunklen Kräften legen sie die niedrigsten Instinkte der Bewohner von Elizabethville offen. Unterdessen gelingt es Ruby und Bobby den magischen Colt wiederherzustellen.
Die Brüder Sam und Dean Winchester sind in einer Kleinstadt einer unerklärlichen Mordserie auf der Spur: Es scheint, als würden die Taten berühmte Märchen wie Rotkäppchen, Schneewittchen und Hänsel und Gretel nachstellen. Unterdessen versucht Sam, seinen Bruder aus seinem Pakt mit dem Dämon zu befreien...
Sam und Dean untersuchen eine Reihe mysteriöser Todesfälle: Die Opfer sind alle ertrunken, aber am Fundort der Leichen war weit und breit kein Wasser zu finden. Vor ihrem Tod haben die Ertrunkenen angeblich ein Geisterschiff gesehen. Die Brüder müssen sich bei ihren Ermittlungen mit Bela herumschlagen, die von der Familie eines Opfers für die Aufklärung des Falles gut bezahlt wird.
Sam und Dean gelingt es, einen weiblichen Vampir zu schnappen. Sie behauptet allerdings, nicht zu wissen, wie sie ein Vampir wurde. Die Brüder finden heraus, dass der Vampir Dixon ahnungslosen Frauen in Bars menschliches Blut als neueste Droge anbietet und sie damit in Vampire verwandelt. Indessen taucht ein alter Bekannter wieder auf und versucht, Sam zu töten - Gordon Walker.
Weihnachten steht kurz bevor. Dean wünscht sich, sein letztes Weihnachtsfest traditionell zu feiern. Sam, der immer noch nicht bereit ist, zu akzeptieren, dass Dean bald sterben muss, ist dagegen. Ausgerechnet kurz vor Weihnachten stoßen die Brüder auf eine mysteriöse Mordserie, bei der die Opfer anscheinend durch den Kamin aus ihren Häusern gezogen wurden. Sam findet heraus, dass es sich um einen Anti-Weihnachtsmann handelt, welcher Wurzeln in heidnischen Legenden hat ...
Sam und Dean entdecken in Sturbridge, Massachusetts, einen Hexenzirkel, der schon zwei Menschen getötet hat. Ruby warnt die Brüder, dass ein sehr mächtiger Dämon die Hexen kontrolliert und sie sicher töten wird. Doch Sam und Dean ignorieren ihre Warnung und erfahren dabei mehr über Rubys dunkle Vergangenheit.
Sam und Dean fürchten um Bobbys Leben, als er plötzlich ins Koma fällt. In seinen Träumen kämpft Bobby mit seinen eigenen Dämonen, die ihn einst zum Geisterjäger machten. Die Winchester-Brüder finden heraus, dass Bobby vergiftet wurde. Sie entschließen sich, selbst das Gift zu nehmen, um in seine Traumwelt einzudringen und ihn zu retten. Doch dort werden sie mit ihren eigenen Alpträumen konfrontiert.
Sam und Dean wollen das Verschwinden eines Touristen in einer Ferienanlage aufklären. Als sie die Anlage durchsuchen, wird Dean vom Besitzer niedergeschossen - er stirbt. Sam ist außer sich über den Tod seines Bruders ... und völlig verblüfft, als er am nächsten Morgen aufwacht und Dean wieder am Leben ist. Sam merkt, dass er den vorangegangen Tag noch einmal erlebt ..
Sam und Dean brechen in Belas Apartment ein um den magischen Colt zurückzubekommen. Aber Bela hat FBI-Agent Henricksen einen Tipp gegeben und sie werden festgenommen. Sam und Dean sitzen in einer Zelle in Colorado als ein Dämon mehrere Wachleute tötet und von Henricksen Besitz ergreift.
Zwei alte Bekannte, Ed Zeddmore und Harry Spengler inszenieren eine Reality-Show namens "Ghostfacers", welche Jagd nach paranormalen Phänomenen macht. Als sie ins Haus Morton kommen, haben sie es mit einem mächtigen Gegner zu tun. Nur gut dass Sam und Dean in der Nähe sind und ihnen zu Hilfe eilen.
Dean ist sprachlos, als er plötzlich einen Anruf von seinem toten Vater erhält. Dieser teilt ihm mit, er habe eine Lösung, um Dean aus seinem Pakt mit dem Dämon zu befreien. Sam ist skeptisch, ob es sich wirklich um ihren Vater handelt und warnt Dean nicht auf ihn zu hören. Aber Dean setzt seine ganze Hoffnung in die Anweisungen seines Vaters.
Als für Dean langsam die Zeit knapp wird, überzeugt ihn Sam einen möglichen Zombie-Fall in Eerie, Pennsylvania, zu untersuchen. Statt auf einen Zombie treffen die beiden Doc Benton, dem es 1816 gelungen ist, den Schlüssel zum ewigen Leben zu finden. Doch dann erfährt Dean von Bobby, wo sich Bela versteckt und heftet sich an ihre Fersen.
Dean bleiben nur noch 30 Stunden zu leben bevor sein Pakt mit dem Dämon abläuft. Gemeinsam mit Sam und Bobby sucht er nach Lillith, die den Vertrag besitzt. Als sie herausfinden, wo sie sich aufhält, bittet Sam Ruby um Hilfe, doch die warnt sie, sie seien noch nicht bereit gegen Lilith zu kämpfen. Aber Sam, Dean und Bobby stehlen ihr Messer, um Lilith im finalen Kampf um Deans Leben gegenüberzutreten.