Ende September 2003 hörte die Welt, wie wir sie kennen, auf zu existieren: ein Pilzinfektion machte aus den Menschen willenlose, aggressive Zombies, die nur den Drang verspüren, die Infektion weiterzureichen. Zwanzig Jahre später ist Boston teilweise eine abgeriegelte Stadt unter einen Militärdiktatur, in der die Menschen mehr schlecht als recht existieren. Der ehemalige Bauarbeiter Joel und seine Schmuggler-Partnerin Tess erhalten durch Umwege von Marlene, der Anführerin einer Rebellenorganisation namens „Fireflies“, den Auftrag, die 14-jährige Ellie zum Old State House inmitten des alten Bostons zu bringen – außerhalb der Schutzzone, mitten hinein ins kontaminierte Gebiet jenseits der Mauern …
September 2003, Indonesien: die Professorin Ibu Ratna wird vom Milität einbestellt, um eine mysteriöse Pilzinfektion bei einer Toten zu untersuchen. Was sie sieht, erschüttert sie zutiefst und nimmt ihr alle Hoffnung. 20 Jahre später eskortieren Joel und Tess Ellie durch das postapokylyptische Boston. Als der Hauptweg zum vereinbarten Treffpunkt durch Infizierte blockiert ist, müssen sie sich einen anderen Weg suchen – und dieser führt direkt durch das Museum der Stadt.
Überlebensexperte Bill in seinem Keller, um einer angeordneten Evakuierung seines Heimatortes zu entgehen. Nach dem Abzug des Militärs baut er sich ein kleines Selbstversorgerparadies auf, bis eines Tages der schutzsuchende Frank in einer seiner Fallen landet. Zunächst ist Bill misstrauisch ob des Eindringlings, doch schon bald finden die beiden verlorenen Seelen zueinander – und inmitten des Untergangs entspinnt sich eine zwanzig Jahre andauernde Liebesgeschichte.
Joel und Ellie geraten bei ihrer Fahrt in einen Hinterhalt von Rebellen und müssen sich verstecken. Die Anführerin der schwer bewaffneten Widersacher, Kathleen, glaubt, dass die beiden in Verbindung mit einem Mann namens Henry stehen und ordnet an, sie zu finden.
Bei dem Versuch, den Rebellen zu entkommen, kreuzen sich die Wege von Joel und Ellie mit dem meistgesuchten Mann in Kansas City. Kathleen setzt ihre Jagd fort.
Joel und Ellie ignorieren alle Warnungen und suchen weiter nach den Fireflies – und nach Joels Bruder Tommy. Ellie lernt mehr über Joels Vergangenheit, während er selbst versucht, sie zu vergessen.
Joel kämpft um sein Leben. Ellie erinnert sich an ihre beste Freundin Riley und eine Nacht, die nicht nur ihr Leben für immer verändert hat – sondern auch das Schicksal der ganzen Welt.
Ellie läuft einer Gruppe rachsüchtiger Überlebender über den Weg und zieht die Aufmerksamkeit ihres Anführers auf sich. Der immer noch geschwächte Joel muss sich einer neuen Bedrohung stellen.
Von Infizierten verfolgt, setzt die schwangere Anna ihr Vertrauen in einen alten Freund. Die Reise von Joel und Ellie geht zu Ende – und Joel muss eine schreckliche Entscheidung treffen.