Am Vorabend der schlimmsten Katastrophe der Menschheitsgeschichte legt sich die Kongressabgeordnete Jennifer Brown mit dem Präsidenten an. Ihre Kinder Yorick und Hero stehen an emotionalen Scheidepunkten. Niemand von ihnen weiß, dass sich ihre Leben für immer verändern werden.
Nachdem alle Lebewesen mit einer Y-Chromosom ausgelöscht werden, stellt sich die neue Präsidentin Jennifer Brown der Krise. Yorick fürchtet der einzige Überlebende zu sein und Hero versucht etwas wiedergutzumachen.
Yorick und Jennifer sind wieder vereint und Agent 355 plant, was nun passiert.Die Tochter des verstorbenen Präsidenten, Kimberly, kreist Jennifers Geheimnis ein. Nora Brady und ihre Tochter Mack verlassen ihr Zuhause.
Yorick und Agent 355 suchen auf Jennifers Befehl nach einer Genetikerin, die enträtseln kann, wie er überleben konnte. Unterdessen treffen Hero und Sam auf eine Gruppe gefährlicher Frauen.
Nachdem eine globale Katastrophe alle Lebewesen mit einem Y-Chromosom ausgelöscht hat, reagiert Präsidentin Jennifer Brown auf die Krise. Yorick befürchtet, dass er der einzige Überlebende sein könnte. Hero versucht, einen Fehler wiedergutzumachen.
Yorick, Agent 355 und Dr. Allison Mann geraten auf ihrem Weg nach San Francisco in Schwierigkeiten. Jennifer gerät mit einer Rivalin aneinander. Nora und Sam fällt es nicht leicht, ihren Platz in einer gefährlichen Gruppe Überlebender zu finden und Hero wird von der charismatischen Anführerin Roxanne verführt.
Kimberly enthüllt ein Geheimnis. Yorick stößt auf eine mysteriöse Stadt, in der die Dinge nicht so sind wie sie scheinen.
Die Spannungen bei PriceMax geraten außer Kontrolle. Hero und Sam kommen an einen Punkt ohne Rückkehr.
Als sich die Spannungen im Pentagon zuspitzen, sieht sich Jennifer einer neuen, überraschenden Bedrohung gegenüber. Gleichzeitig machen sich die Amazonen auf den Weg.