Vier Monate sind vergangen, seitdem Peter und Nathan Petrelli in letzter Sekunde eine Atomexplosion in New York verhindern konnten. Die Brüder und ihre Verbündeten sind inzwischen weit verstreut und versuchen allesamt, sich mit unterschiedlichsten Lebensbedingungen zu arrangieren. Nathan ist zum Wrack geworden, Peter findet sich an einem fremden Ort wieder, ohne Ahnung wo und wer er ist. Claire hat mit ihrer Familie eine neue Identität angenommen und ist bestrebt, den Schein der Normalität in jeder Situation zu bewahren - was für die übersinnlich begabte junge Frau gar nicht so einfach ist. Die ungewöhnlichste Reise hat aber Hiro unternommen: Er befindet sich im alten Japan der Samurai, wo er bald schon die Wege seines grossen Idols kreuzen soll - jene von Takezo Kensei. Ihre Fähigkeiten neu zum Einsatz bringt in Mexiko die junge Maya. Da ihre Begabung - einmal entfesselt - den Tod etlicher Personen zur Folge hat, suchen sie und ihr Bruder Alejandro Hilfe. Diese bietet ein alter Bekannter an, der im zerstörerischen Talent eine teuflische Waffe erkennt.
Nachdem es bereits eine Person getötet hatte und die Angriffe auf Menschen mit besonderen Fähigkeiten nicht aufhören, bietet Matt seine Hilfe an. Claire bemüht sich, in ihrer neuen Schule in Kalifornien, ihre Fähigkeiten geheim zu halten. Diese Versuche werden jedoch dank eines anderen Schülers in gefahr gebracht, der selber ein Geheimnis hat. Niki und Micah verlassen Las Vegas und wollen versuchen noch einmal neu anzufangen. Mohinder muss, im Zuge seines neuen Jobs, den Haitianer finden. Während ihres Weges durch Mexico, zeigt sich, dass Mayas und Alejandros Fähigkeiten eine Gefahr für die Menschen um sie herum darstellen. Während Hiro von seinem Helden Kensei enttäuscht ist, beschließt er, den Schaden, welchen er in der Vergangenheit Japans angerichtet hat, wieder gut zu machen. Ein weiterer vermisster Hero gerät an eine Gruppe irischer Gangster, die Hinweise auf die Vergangenheit haben.
Mohinder findet Isaacs letztes Gemälde: Es zeigt Noahs Tod. Maya setzt ihre Kräfte ein, um ihren Bruder Alejandro aus einem mexikanischen Gefängnis zu befreien, und Hiro entdeckt in der Vergangenheit etwas Wichtiges über Takezo Kensei. Sylar stellt indessen fest, dass er dank Candice zwar die Ereignisse in New York überlebt hat, aber offenbar sämtliche Kräfte verloren hat. Claire muss entscheiden, ob sie West die Wahrheit über sich verraten soll, und auch Peter wird vor eine schwere Wahl gestellt...
Angela Petrelli gesteht, Kaito Nakamura ermordet zu haben, doch weder Nathan noch Mark glauben ihr. Nathan gibt Mark ein Foto, das seine Eltern, Kaito, Linderman und einige andere zeigt, die offenbar ins Visier eines Killers geraten sind. Überrascht entdeckt Mark darauf auch seinen Vater, der die Familie vor Jahren verließ. Als Matt Molly bittet, ihn zu lokalisieren, reagiert sie total verstört und erklärt, dass Matts Vater der von ihr so gefürchtete 'Boogeyman' ist, der sie immer wieder in ihren Alpträumen heimsucht. Maya und Alejandro treffen kurz vor der US-Grenze auf Sylar. Nichts ahnend bietet Maya an, ihn mit nach New York zu nehmen...
In Irland versucht ein verschwunden geglaubter Hero verzweifelt der Vergangenheit zu entfliehen, bemerkt dabei aber, dass eine seltsame Frau, Elle, bereit wäre ihn zu töten. Matt fliegt mit einem unerwarteten Verbündeten nach Philadelphia um den Boogyman zu erwischen, nachdem er Molly attackiert hatte. Die zwei scheinen jedoch keine Chance zu haben. Monica versucht mit ihren neuen Fähigkeiten und damit auch mit ihrer neuen Rolle als Ortsheldin klar zu kommen. Mohinder trifft sich unterdessen mit seinem neuen Partner und bekommt einen beunruhigenden Einsatz. Herr Bennet wagt einen weiteren Schritt, um seine Familie zu beschützen. Hiro versucht nach wie vor die Vergangenheit im altertümlichen Japan in Ordnung zu bringen, als Ando hingegen versucht heraus zu finden, was genau mit seinem Freund geschehen sein mag.
Noah und der Haitianer suchen in der Ukraine einen früheren Mentor von Noah auf, um mehr über Isaacs verschwundenen Gemälde und ihren Verbleib zu erfahren. Suresh hat im Auftrag der Firma Kontakt zu Monica aufgenommen. Doch dann erhält er einen Befehl, der ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. West überzeugt Claire, sich gegen die Cheerleaderin Debbie zur Wehr zu setzen, und Hiros Gefühle für Yaeko drohen den Verlauf der japanischen Geschichte zu verändern. Während sich Peter und Caitlin auf die Suche nach Peters Vergangenheit machen, kommt es zwischen Alejandro und Sylar zu einem heftigen Streit...
Peter erfährt bei seinem Zeitsprung ins zukünftige New York, dass ein Virus 93 % der Menschheit ausgerottet hat. Parkman riskiert indessen eine weitere Konfrontation mit seinem Vater, um Molly zu helfen, und West findet heraus, dass ausgerechnet Claires Vater der unheimliche 'Mann mit der Hornbrille' ist. Noah macht sich aber nicht nur Sorgen wegen Claires Freund, sondern auch wegen des Mendez-Gemäldes, das seinen Tod zeigt. Da Suresh auf einem der anderen Bilder eine Pistole in der Hand hält, ruft er diesen an. Suresh beteuert, keine Waffe zu besitzen - doch das ändert sich, als ihm Bob wenig später einen neuen Auftrag erteilt ...
Diese Episode zeigt, was in der Zeit zwischen dem Ende der 1. und dem Anfang der 2. Staffel geschah: Nathan wurde bei dem Versuch, Peter zu retten, schwer verletzt. Peter überlebte die Explosion und brachte Nathan ins Krankenhaus. Doch dann ließ er sich in eine Institution der Firma einweisen. Dort versprach man ihm, ihm durch ein Heilmittel die Kräfte zu nehmen, damit er nie wieder zu einer Gefahr für die Menschheit werden könnte. Der Mann in der Zelle neben ihm, Adam Monroe, versuchte dagegen unermüdlich, Peter davon zu überzeugen, dass die Firma die eigentliche Bedrohung sei und unbedingt bekämpft werden müsste...
Noah möchte mit seiner Familie die Stadt verlassen, weil er fürchtet, dass die Firma ihnen schon wieder auf der Spur ist. Claire weigert sich wegen West jedoch mitzugehen. Matt stellt fest, dass er die Gedanken seiner Mitmenschen nicht nur lesen, sondern auch manipulieren kann. Daher versucht er Angela Petrelli zu zwingen, ihm alles über die mysteriöse Mordserie zu verraten. Hiro will den Mord an seinem Vater rückgängig machen, aber Kaito hält ihn davon ab. Trotzdem benutzt Hiro seine Kräfte, um wenigstens herauszufinden, wer Kaito getötet hat. Als er das Gesicht des Täters sieht, kann er es allerdings kaum glauben...
Peter gelingt es nicht, in die Zukunft zurückzukehren und Caitlin zu retten. So fasst er nun den Plan, den Ausbruch des tödlichen Shanti-Virus zu verhindern. Mit Adams Hilfe macht er eine Mikrobiologin ausfindig, die vor 30 Jahren für die Firma tätig war und das tödliche Virus entwickelt hat. Sie verrät den beiden, wo der gefährliche Virenstamm 138 aufbewahrt wird. Die Bennets beklagen den vermeintlichen Tod von Familienvater Noah, der sich bei Mohinder Suresh in sicheren Händen befindet. Dazu legt Claire sich mit Bobs Tochter Elle an, die gegenwärtig ihrer tödlichen Superkraft beraubt ist. Sylar hat die naive Maya völlig um den Finger gewickelt, was für ihren Bruder unerfreulichste Folgen hat. Als nächste Station sind die kleine Molly und Mohinder Suresh vorgesehen.
Sylar benutzt Molly, um Mohinder zu zwingen, sein Blut zu untersuchen. Als sich herausstellt, dass Sylar mit dem Virus infiziert ist, will er, dass Mohinder ihn durch eine Infusion mit Claires Blut heilt. Indessen erkennt Maya, wie sehr sie sich in Sylar getäuscht hat. Als ihr klar wird, dass er ihren Bruder ermordet hat, droht einer ihrer Anfälle Sylar, Molly und Mohinder zu töten. Peter und Adam haben herausgefunden, wo das Shanti-Virus aufbewahrt wird. Doch dort wartet schon Hiro, der Adam töten will, damit er das Virus nicht freisetzen kann. Da Peter aber immer noch glaubt, dass Adam wie er das Virus vernichten will, stellt er sich gegen Hiro...