Die beiden Brüder Sam und Dean Winchester müssen als Kinder miterleben, wie ihre Mutter in Flammen aufgeht. Der Vater John widmet sein Leben von da an der Suche nach den dunklen Mächten, die er für ihren Tod verantwortlich macht. Sam versucht auf dem College seiner Familiengeschichte zu entkommen, doch als sein Vater verschwindet, folgt er gemeinsam mit seinem Bruder dessen Spur. Diese führt sie in ein kleines Dorf, wo sie einem mächtigen und rachsüchtigen Geist begegnen.
Nachdem seine Freundin auf dieselbe schreckliche Art umgebracht wurde wie seine Mutter, beschließt Sam nun doch, seinem Bruder Dean zu helfen. Die Beiden wollen ihren Vater finden, der auf der Suche nach dem Mörder ihrer Mutter spurlos verschwunden ist…
An einem See in den Wäldern kommt es immer wieder zu mysteriösen Zwischenfällen, bei denen mehrere Personen ertrinken. Dean und Sam machen sich auf den Weg dorthin. Die beiden glauben nicht, dass nur blanker Zufall dahinter steckt…
Dean und Sam werden von einem alten Freund ihres Vaters angerufen, der sie um Hilfe bittet: Ein Flugzeug ist abgestürzt und wie es scheint, ist dafür ein mysteriöses Wesen verantwortlich. Dean und Sam machen sich auf den Weg und stellen fest, dass wohl ein Dämon dahintersteckt, der sich in menschliche Körper infiltriert…
Drei junge Mädchen spielen „Wahrheit oder Pflicht“. Eines der Mädchen soll deshalb ins Badezimmer gehen und dreimal hintereinander „Bloody Mary“ in den Spiegel sagen. Der Legende nach erscheint dann „Bloody Mary“ und kratzt einem die Augen aus…
Sam bekommt von einer alten Bekannten, Rebecca, eine Nachricht: Ihr Bruder Zach, den Sam ebenfalls gut kannte, wurde wegen Mordes an seiner Freundin angeklagt. Das kuriose daran allerdings ist, dass Zach zur gleichen Zeit bei seiner Schwester war und dennoch auf einem Überwachungsband am Tatort zu sehen ist…
Der berüchtigte "Hakenmann", ein Geist mit einem Haken anstelle seiner Hand, terrorisiert eine Kleinstadt in Iowa. Alle seine Opfer standen offenbar mit der Pfarrerstochter in Verbindung. Sam und Dean versuchen, die Gebeine des Geistes zu finden, um sie zu zerstören. Doch sie liegen in einem namenlosen Grab.
Ein Bauarbeiter wird von Insekten getötet, die sich in sein Gehirn gefressen haben. Sam und Dean finden heraus, dass die neue Siedlung auf heiligem Land der Indianer entsteht. Die Indianer legten einen Fluch auf ihr Land, nachdem ihr Reservat zerstört worden war. Jetzt wird die Stadt von Schwärmen tödlicher Bienen, Heuschrecken, Spinnen und Käfer heimgesucht.
Sam wird von Albträumen über sein Elternhaus heimgesucht. Er überredet seinen Bruder Dean, nach Hause zurückzukehren. In ihrem Elternhaus lebt tatsächlich inzwischen die Frau, die dort in Sams Albträumen gefangen ist. Die Brüder erfahren, dass ihr Vater nach dem Tod ihrer Mutter das Medium Missouri Mosley besucht hat. Gemeinsam mit Mosley versuchen sie den Poltergeist aus dem Haus zu vertreiben. Bis plötzlich ein weiterer Geist auftaucht.
Sam und Dean entdecken ein leer stehendes ehemaliges Sanatorium und finden heraus, dass es dort einst zu einer Revolte gegen den grausamen Chefarzt kam. Während die beiden Brüder die Hintergründe des Verschwindens von vier Collegestudenten untersuchen, bringen sie die Geister der gequälten Patienten an den Rand des Wahnsinns. Bis sie sogar Dean dazu treiben, auf seinen Bruder loszugehen ...
Sam und Dean können endlich Kontakt zu ihrem verschwundenen Vater herstellen. Doch der möchte, dass sie die Suche nach ihm aufgeben, und schickt sie auf eine neue Geisterjagd. Sam setzt sich frustriert über den Wunsch seines Vaters hinweg. Auf seiner Fahrt nach Kalifornien hat er eine folgenschwere Begegnung. Dean untersucht derweil das mysteriöse Verschwinden einiger Paare in einer Kleinstadt. Dahinter verbirgt sich ein blutiger Kult.
Beim Kampf mit einem Dämon wird Dean schwer verletzt. Er hat nur noch wenige Monate zu leben. Sam sucht verzweifelt nach einem Weg, seinen Bruder zu retten, und entdeckt einen Priester, der behauptet, auch Todkranke heilen zu können. Doch Dean und Sam finden heraus, dass er dafür einen düsteren Handel mit dem Sensenmann eingeht.
Deans erste große Liebe Cassie bittet ihn, nach Mississippi zu kommen, um einige offenbar rassistisch motivierten Morde zu untersuchen. Alle Fälle scheinen mit einem geheimnisvollen Truck in Verbindung zu stehen, der ohne Fahrer unterwegs ist und anscheinend keine Spuren hinterlässt. Sam staunt, als er sieht, wie Dean versucht, mit seinen immer noch vorhandenen Gefühlen für Cassie zurechtzukommen.
Sam hat eine Vision, in der ein Mann so ermordet wird, dass sein Tod wie ein Selbstmord aussieht. Er überredet seinen Bruder, den Fall zu untersuchen. Doch sie können nichts Übernatürliches entdecken. Bis sie herausfinden, dass der junge Max seine telekinetischen Fähigkeiten dazu benutzt hat, Mitglieder seiner Familie zu ermorden, die ihn misshandelt hatten. Sam entdeckt, dass Max' Mutter vom gleichen Dämon getötet wurde wie seine eigene.
Ein kleiner Junge wird in Minnesota Zeuge, wie ein Mann sich buchstäblich in Luft auflöst. Sam und Dean wollen der Sache auf den Grund gehen. Doch da verschwindet auch Sam. Dean versucht verzweifelt, seinen Bruder zu finden. Hat ihn ein übernatürliches Wesen entführt?
Sam und Dean untersuchen einen mysteriösen Todesfall in Chicago. Da läuft ihnen Meg über den Weg. Das ist kein Zufall: Denn sie steckt hinter den Morden. Sie ist den beiden Brüdern immer einen Schritt voraus und hat ihnen eine gefährliche Falle gestellt.
Sam und Dean untersuchen ein Haus, das vom Geist von Mordecai besessen ist. Er hat in den 1930er-Jahren seine sechs Töchter getötet. Die Brüder entdecken eine Website, die der Legende von Mordecai gewidmet ist. Steht sie mit dem bösen Geist in Verbindung?
In einer Kleinstadt in Wisconsin fallen Kinder ohne erkennbaren Grund ins Koma. Sam und Dean kommen einer Hexe auf die Spur, die sich in die Schlafzimmer der Kinder schleicht, um ihnen ihre Lebenskraft zu stehlen. Die Hexe ist für die Brüder keine Unbekannte: Ihre letzte Begegnung hätte Sam beinahe das Leben gekostet.
Ein junges Paar wird ermordet, nachdem es ein antikes Familiengemälde gekauft hat. Sam und Dean untersuchen die Geschichte des Bildes und entdecken eine schreckliche Blutspur: Alle Besitzer des Gemäldes wurden umgebracht. Im Kampf gegen die Zeit versuchen sie herauszufinden, wie das Bild tötet, bevor es sich sein nächstes Opfer gesucht hat.
Sam und Dean sind überrascht, als plötzlich ihr Vater John selbst auftaucht, um den Mord an seinem alten Mentor, dem Vampirjäger Daniel Elkins, aufzuklären. John findet heraus, dass ihn die Vampire mit einer antiken Pistole erschossen haben, die die Kraft besitzt, alle übernatürlichen Wesen zu töten. John und seine beiden Söhne setzen alles daran, die Waffe in ihren Besitz zu bringen und mit ihr den Mord an Sams und Deans Mutter zu rächen.
Sam Winchester hat eine Vision von einer Familie, die auf dieselbe Weise angegriffen wird wie einst seine Mutter. Gemeinsam mit seinem Bruder Dean und seinem Vater John macht er sich auf den Weg nach Iowa, um die Familie zu retten und den Tod seiner Mutter zu rächen. Doch dann taucht die bessesene Meg wieder auf: Sie fordert die Pistole, mit der man übernatürliche Wesen töten kann und droht die Freunde der Winchesters zu töten.
Sam und Dean versuchen ihren Vater John zu retten, der von der besessenen Meg gefangen gehalten wird. Gemeinsam mit Bobby, einem alten Freund der Familie, locken sie Meg in eine Falle. Doch dann taucht der Dämon auf, der einst ihre Mutter ermordete. In einem Kampf auf Leben und Tod versuchen die Brüder, ihre Mutter zu rächen.