20 Monate sind seit den Ereignissen am Tag 5 vergangen. In den vergangenen 11 Wochen fanden in den USA zahlreiche terroristische Bombenanschläge statt, man vermutet muslimische Extremisten als Hauptverdächtige. Los Angeles wird ebenfalls zum Ziel eines Selbstmordattentäters, der sich in einem Bus in die Luft sprengt. Präsident Wayne Palmer steht zwischen den Fronten, da ihm seine beiden wichtigsten Beratern sehr unterschiedliche Vorgehensweisen empfehlen. Tom Lennox schlägt vor, dass die Regierung Internierungslager für Islamisten einrichten lässt, wohingegen die NSA-Direktorin Karen Hayes diese Maßnahme als zu drastisch erachtet. Währenddessen treffen sich CTU-Direktor Bill Buchanan und Curtis Manning mit chinesischen Diplomaten, die Jacks Freilassung zugestimmt haben. Jack erscheint zerlumpt und dreckig und hat in den vergangenen 20 Monaten kein Wort gesprochen. Bill informiert ihn darüber, dass die CTU Kontakt mit dem Terroristen Abu Fayed hat, der angeblich im Austausch gegen das Leben von Jack bereit ist, der Regierung Infos über die Hintermänner der muslimischen Attentate zu übermitteln. Jack akzeptiert diesen Handel, da auf diese Art sein Tod noch eine Bedeutung bekäme.
Jack versucht den Aufenthaltsort von Assad ausfindig zu machen, um ihn vor dem anstehenden Luftangriff zu warnen. Assad will daraufhin Jack bei der Suche nach Fayed unterstützen, aber Jack selbst glaubt nicht daran, dass er diesem Job noch gewachsen ist. Ahmed denkt, er muss drastische Maßnahmen ergreifen als seine Rolle bei den Anschlägen bekannt wird. Sandra, die Schwester von Präsident Palmer, ist ihren Prinzipien gefolgt und muss nun feststellen, dass sowohl sie selbst als auch die von ihr unterstützte Bürgerrechtsorganisation Ziel von FBI-Ermittlungen sind.
Assad schafft es, Fayeds Agenten zu überzeugen, ihnen Fayeds vermutliches Versteck zeigt. Ahmed nutzt Rays Familie als Druckmittel, damit dieser ihm das geheimnisvolle Paket bringt. Fayed nimmt mit einer weiteren Forderung Kontakt zu Wayne auf, während Sandra sich mit dem FBI anlegt. Jack wird nervös als Curtis ihm gegenüber eine klare Feindschaft gegenüber Assad äußert.
Ray benutzt die Komponente, um mit Ahmed über die Freilassung seiner Familie zu verhandeln. Chloe vermittelt in einem Streit zwischen Morris and Milo während Walid im Auffanglager Informationen belauscht, die der CTU nützlich sein könnten. Wayne stimmt zu, Assad zu begnadigen, wenn dieser Jack weiterhin behilflich ist - eine Geste, die Curtis nicht akzeptieren kann. Jack folgt einem neuen Hinweis auf Fayed, kommt aber zu spät, um einen weiteren tödlichen Anschlag zu verhindern.
Wayne bereitet eine Ansprache an die Nation vor während Los Angeles mit den Auswirkungen des Atomschlags kämpft. Die vier verbleibenden Bomben benötigen einen neuen Zünder, Fayed sucht demzufolge einen Spezialisten, der diese programmieren kann. Sandra ist außer sich vor Wut als sie erfährt, dass das FBI Walid gezwungen hat, eine Abhörvorrichtung zu tragen. Assad gibt der CTU einen neuen Anhaltspunkt, leider bemerkt Jack, dass seine Familie in die heutigen Aktionen verwickelt sein könnte.
In der Absicht, den Aufenthaltsort seines Vaters ausfindig zu machen, zwingt Jack seinen Bruder Graem, ihn zu McCarthys Büro zu begleiten. In der Zwischenzeit spielt Lennox eine Trumpfkarte aus, um Karen abzulenken, so dass er weiter ungestört seine Internierungspläne verfolgen kann. Die vom FBI durchgeführte Abhöraktion mit Walid endet in einem Desaster während sich Nadia den verschärften Sicherheitsvorschriften in der CTU unterwerfen muss.
Durch Graems Geständnis erfährt Jack von der Verwicklung seiner Familie in die Attentate. Präsident Wayne beruft eine Kabinettssitzung ein, um die von Lennox vorgeschlagenen Maßnahmen zu diskutieren. Sandra kümmert sich unterdessen um den verletzten Walid. Morris erhält schlechte Nachrichten über einen Verwandten und McCarthy plant eine Falle für den Mann, der Fayeds Zünder neu programmieren soll.
Während Fayed sehr drastische Mittel anwendet, um Morris zur Kooperation zu bewegen, versucht Jack verzweifelt, dessen Aufenthaltsort ausfindig zu machen. Lennox ist resigniert über die Tatsache, dass seine Pläne von Palmer abgewiesen wurden. Allerdings zeigt ihm Reed einen neuen Weg auf, der zu einem Wechsel der Präsidentschaft und damit zu einer neuen Chance führen könnte. In der Zwischenzeit trifft sich Wayne mit Assad, um ihn dazu zu bringen, öffentlich vom Terrorismus abzuschwören.
Marilyn gibt Jack einen Hinweis, mit dem er eventuell Gredenko aufspüren kann. Allerdings landen sie schnell in einer Sackgasse, da Phillip seine Spuren erfolgreich verwischt. Während Lennox mehr über Reeds Pläne erfährt, übt der Vizepräsident Druck auf Wayne aus, um die Gespräche mit Assad zu beenden.
Jack erfährt von Marilyn die ganze Wahrheit über die Beteiligung seines Vaters an der Verschwörung. Jack benutzt sie, um an Phillip heranzukommen. Chloe versucht Morris’ Abwesenheit zu decken während Milo sich plötzlich im ungeplanten Außendienst wiederfindet. Lennox stellt sich gegen Reed als dieser ihm seinen Plan, Präsident Palmer zu töten, offenbart.
Verzweifelt versucht Lennox zu entkommen, um Wayne zu warnen, der sich gerade in den letzten Vorbereitungen zu dem Friedensgespräch mit Assad befindet. Nadia wird gegenüber Chloe misstrauisch, die immer noch versucht, Morris zu decken. In der Zwischenzeit trifft sich Jack mit Ex-Präsident Logan, der ihm den Hinweis gibt, dass eine Verbindung vom Russischen Botschafter zu Gredenko existiert.
Vize-Präsident Daniels übernimmt nach Waynes schwerer Verletzung die Amtsgeschäfte und leitet sofort alles in die Wege, um die von Lennox empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen durchzusetzen. Lennox nennt zwar alle Namen der Beteiligten am Anschlag auf den Präsidenten, aber trotzdem sieht er sich starkem Druck von Daniels ausgesetzt. Karen sieht ihre Chance und setzt jetzt alles daran, in ihren alten Job zurückzukehren. Jack begleitet Logan in die Russische Botschaft, nachdem dieser aber keinen Erfolg in Bezug auf Gredenko hatte, ergreift Jack andere Maßnahmen.
Jack versucht, den russischen Agenten zu entkommen. Buchanan schickt einen neuen Mann, Mike Doyle, ins Spiel, um die Botschaft zu stürmen, Markov festzunehmen und Jack zu befreien. In der Hoffnung, dass sie die Krise zwischen Russland und den USA entschärfen kann, ruft Logan seine Ex-Frau an. Gredenko bereitet sich auf einen weiteren Angriff vor. In der Zwischenzeit trifft sich Daniels mit dem Botschafter von Assads Heimatland und stellt ihm ein Ultimatum, sich an der Suche nach den verbleibenden Atombomben zu beteiligen.
Als Jack zur CTU zurückkehrt, erfährt er niederschmetternde Neuigkeiten über Audrey. Als der verzweifelte Gredenko seinen nächsten Angriff startet, bemerkt die CTU, dass ihre Überwachsungssysteme von einem Maulwurf sabotiert werden, damit sie sie die Drone nicht ausfindig machen können. Überraschenderweise findet Karen in Lennox einen Verbündeten gegen Daniels, dessen extremer Kurs die USA in eine schwierige Situation im ganzen mittleren Osten manövriert.
Jack und Doyle sind im Außeneinsatz, um nach dem letzten Angriff Gredenko und Fayed aufzuspüren. Die Entscheidung von Vizepräsident Daniels sorgt für Erschütterung in seinem Stab.
Wayne riskiert seine angeschlagene Gesundheit, um seine Präsidentschaft gegenüber Daniels zu verteidigen. Karen und Lennox einigen sich auf einen „Waffenstillstand“, um gemeinsam den sich abzeichnenden Krieg abzuwenden. Doyle zwingt Nadia, Milo zu hintergehen und Jack benutzt Gredenko in einer verdeckten Operation, damit dieser ihn zu Fayed führt.
Wayne riskiert weiterhin seine Gesundheit während er Maßnahmen ergreift, die den Mittleren Osten zur Kooperation bewegen. Jack muss erkennen, dass er Fayed keine Informationen entlocken kann. Also hecken Doyle und er einen Plan aus, damit Fayed sie zu den verbleibenden Bomben führt. Fayeds Verbündete erkennen den Trick, so dass die gesamte Aktion gefährdet wird.
Cheng erhebt Anspruch auf die Komponente und will sie gegen Audreys Leben eintauschen. Jack kann Chloe überzeugen, ihm bei dem Austausch behilflich zu sein, allerdings bemerkt Morris, was vorgeht und durchkreuzt ihre Pläne. Wayne stellt Daniels ein unangenehmes Ultimatum aber seine angeschlagene Gesundheit macht ihm einen Strich durch die Rechnung.
Jack arrangiert ein Treffen mit Cheng während Doyle mit Hilfe der CTU versucht, Jack ausfindig zu machen. Um den Ruf der Regierung zu schützen, wird Buchanan durch Karen als Bauernopfer benutzt. Im Rausche der anstehenden Präsidentschaft vergnügt Daniels sich mit seiner Assistentin.
Nadia genehmigt eine Verhörtechnik, die sich fatal auf Audreys Zustand auswirken könnte. Doyle hilft Jack, der die Hoffnung hat, dass er Audrey vor einem weiteren traumatischen Ereignis bewahren kann. Als Daniels vom verärgerten russischen Präsidenten kontaktiert wird, bemerkt er, dass er anscheinend ein Leck in seiner Organisation hat. Die Beziehung von Chloe und Morris ist am Ende und Jack bekommt eine sehr ernst gemeinte Warnung von Audreys Vater.
Jack befindet sich in der Arrestzelle bei der CTU während Cheng einen Überraschungsangriff plant. Lennox benutzt Lisa, um gezielt eine Falschinformation zu platzieren, die die angespannte Situation mit den Russen entschärfen soll. Morris' Entscheidung, die Beziehung mit Chloe zu beenden, beeinflusst auch ihre gemeinsame Arbeit. Josh erfährt von den Machenschaften seines Vaters.
Jack wendet eine verzweifelte Taktik an, um die CTU-Geiseln zu befreien. Er schafft es, Cheng abzufangen, der Josh im Tausch gegen die Komponente an seinen Großvater ausliefern will. Jack muss Cheng entkommen lassen, um das Leben von Josh nicht zu gefährden. Lennox beobachtet weiterhin Lisa, die die Beweise an Mark und somit die Russen übergeben soll. Allerdings merkt Mark, dass etwas nicht stimmt und die Situation nimmt eine unangenehme Wendung. Um Zeit zu gewinnen, versucht Daniels einen Bluff gegenüber dem russischen Präsidenten, der den Trick aber erkennt. Nadia sieht sich einer Untersuchung über den Geiselvorfall ausgesetzt und Doyle wendet sich auf Anordnung des Vize-Präsidenten gegen Jack.
Doyle bringt Josh trotz seiner Gewissenbisse zu einem geplanten Austausch mit Phillip – in der Hoffnung, dass er dafür die Komponente erhält. Karen gefährdet ihre eigene Karriere als sie Bill bittet, Jack aus dem Arrest zu befreien. Jack und Bill können Phillip finden, allerdings wird Doyle bei dieser Aktion schwer verletzt. Nadia führt ein Gespräch mit Milos Bruder während Chloe plötzlich an Übelkeit leidet, die genau im falschen Moment auftritt.
Die CTU entdeckt, wo Phillip sich versteckt hält und Daniels befiehlt einen sofortigen Luftangriff, um die verfahrene Situation mit den Russen zu entspannen. Jack und Bill suchen Josh bevor die Bomber ihr Ziel erreichen. Lennox überredet Daniels, dass er mildernde Umstände gegenüber Karen und Bill geltend macht. Daniels lässt die letzten Stunden Revue passieren und stellt in Frage, ob sein Wunsch nach der Präsidentschaft gerechtfertigt war. Während Marilyn ihren Sohn Josh in die Arme schließen kann, offenbart Chloe gegenüber Morris sehr überraschende Neuigkeiten, die ihre Beziehung komplett verändern.