Seit den Ereignissen der ersten Staffel sind nur wenige Sekunden vergangen. Jack, Locke und die anderen erkunden die Luke und ihr Inneres, während Jin, Michael und Sawyer den Angriff der "Anderen" überlebt haben. Walt wird allerdings immer noch vermisst und befindet sich bei den "Anderen".
Sawyer und Michael haben den Angriff von "the Others" überlebt und suchen verzweifelt auf dem Meer nach Jin und Walt. Als sie am Morgen am Strand ankommen, erleben sie eine böse Überraschung. Im Hatch sehen wir die Szenen der vergangenen Episode aus einer anderen Sicht. So findet Kate Nahrungsmittel und versucht in einem Schacht den Weg nach draußen zu finden.
Jack, Locke und Kate befinden sich noch immer im Hatch und erfahren weitere Geheimnisse, während Sawyer, Michael und Jin gefangen genommen werden. Sie wundern sich, ob ihre Kidnapper ebenfalls Überlebende ihres Fluges sind, oder doch die gefürchteten "Anderen".
Beunruhigende Erinnerungen aus Hurleys Vergangenheit lassen ihn mit seiner Aufgabe im Hatch hadern. In der Zwischenzeit erfahren Sawyer, Michael und Jin, wer ihre Kidnapper sind, während Claire eine beunruhigende Information über das Schicksal des Floßes erfährt.
Michael begibt sich in den Jungel um Walt zu finden, entdeckt aber, dass er nicht alleine ist. Sawyer und Jin sollen ihre Kidnapper zu ihrem Camp führen, während Sun verzweifelt nach ihrem Ehesring sucht.
Sawyers Wunde wird lebensbedrohlich, während er, Michael und Jin sich zusammen mit den anderen Überlebenden ihren Weg durch den Dschungel bahnen. In der Zwischenzeit wird Shannon wieder durch Visionen von Walt heimgesucht und Charlie ist eifersüchtig auf Locke, der immer mehr Interesse an Claire zeigt.
48 Tage sind die Überlebenden nun schon auf der Insel. Aber sie sind nicht die einzigen, denn aus dem hinteren Teil des Flugzeuges haben auch Menschen überlebt und hatten es nicht gerade leicht auf der Insel.
Ana-Lucia nimmt Sayid gefangen, da sie Angst hat, dass er sie sonst umbringen würde. Die anderen wollen endlich zurück ins Camp, um endlich sicher zu sein und Sawyer zu Jack zu bringen, doch Ana-Lucia will niemanden gehen lassen.
Kates Vergangenheit steht im Mittelpunkt und dabei erfahren wir auch endlich, welche Tat sie begangen hat. Locke und Eko entdecken etwas Interessantes im Zusammenhang mit dem Film der Dharma Initiative und Michael hat eine mysteriöse "Begegnung" mit dem Computer.
Eko hat herausgefunden, dass Charlie eine Maria-Statue hat und als Claire erfährt, dass sich Drogen in ihnen befinden, verliehrt die den Glauben in sie. Kate verpasst Sawyer den schon lange benötigten Haarschnitt und Michael übernimmt fast alle Schichten, damit er wieder über Computer mit "Walt" reden kann.
Jack, Locke und Sawyer verfolgen Michael, der wild entschlossen in den Dschungel aufbricht, um die "Anderen" und damit auch Walt zu finden. Derweil reagiert Sun sehr überraschend auf Jins Wunsch, sich dem Suchtrupp anzuschließen und Hurley und Charlie grübeln über die uralte Frage "Was wollen Frauen"?
Charlie hat lebhafte Albträume und glaubt, dass Claires Baby Aaaron in Gefahr schwebt. Dies ruft Locke auf den Plan, der den Verdacht hegt, dass Charlie wieder Drogen nimmt. In der Zwischenzeit ermutigt Sawyer Hurley, auf Libby zuzugehen, wenn er sich schon von ihr angezogen fühlt.
Sun wird entführt, aber glücklicherweise schlägt diese Entführung fehl. Jack, Ana-Lucia und Jin wollen sofort mit den Waffen in den Dschungel um die Anderen zu jagen, doch Locke, Kate und Sawyer halten gar nichts von dem Plan.
Rousseau führt Sayid zu einem mysteriösen Gefangenen im Dschungel. Er will herausfinden, ob er einer der "Anderen" ist. Unterdessen erpresst Sawyer Hurley, ihm zu helfen eine flüchtige Kreatur zu jagen, die ihn nicht in Ruhe lässt.
Claire ist verzweifelt: Aaron ist von einer mysteriösen Krankheit befallen. Zusammen mit Kate und Rousseau will sie zum Ort ihrer Entführung zurückzukehren, da sie glaubt, dort etwas zu finden, was Aaron helfen kann. In der Zwischenzeit versuchen Jack und Locke ihren Gefangenen vor dem Rest der Gruppe geheim zu halten.
Sun hat etwas rausgefunden, was sie mehr als verwirrt und überlegt nun, ob sie Jin dieses Geheimnis anvertrauen soll. In der Zwischenzeit bittet Locke Ana-Lucia darum Henry auszuspionieren, um so an mehr Informationen zu kommen, als er, Jack oder Sayid bekommen konnten.
Das Hatch entwickelt ein Eigenleben, was Locke dazu veranlasst, sich von einer ungewöhnlichen Front Hilfe zu holen. Währenddessen sind Ana-Lucia, Charlie und Sayid im Dschungel unterwegs, um die Wahrheit über Henry herauszufinden.
Libby will Hurley beim Abnehmen helfen, doch dieser hat ganz andere Sorgen, als er jemanden auf der Insel sieht, denn er von früher kennt. Währenddessen setzen sich Sayid, Jack, Locke und Ana-Lucia mit Henry auseinader und wollen alles darüber erfahren, wer er eigentlich ist.
Rose ist überraschenderweise gegen Bernards Plan ein S.O.S. Signal zu "bauen", während Jack und Kate sich bei einem Streifzug durch den Dschungel wieder etwas näher kommen. Locke hingegen zweifelt an seinem Vertrauen in die Insel.
Jack und Kate bringen Michael zurück ins Camp und haben neue Informationen über die "Anderen". Ana-Lucia versucht derweil immer noch Informationen aus Henry zu quetschen, während Hurley ein Überraschungsdate für Libby plant.
Mr. Eko will zusammen mit Locke einen "geheimen" Ort finden, der seiner Meinung nach einige Antworten über die Mysterien der Insel aufdecken kann. Währenddessen versuchen Jack und die anderen Überlebenden mit der schrecklichen Situation im Hatch fertig zu werden.
Michael animiert Jack und einige andere Überlebende ihm bei der Suche und vor allem bei der Rettung von Walt zu helfen. Charlie muss sich derweil mit Mr. Ekos Entscheidung die Kirche nicht weiter zu bauen, auseinander setzen.
Desmond ist zurück! Und während Jack, Hurley, Kate, Sawyer und Michael auf dem Weg zu den "Anderen" sind, versucht Locke mit Hilfe von Desmond herauszufinden, was geschieht, wenn man den Button nicht drückt. Allerdings stellt sich ihnen Eko in den Weg und die beiden müssen sich einiges einfallen lassen, um an ihr Ziel zu kommen.
Während Sayid das Lager der Anderen auskundschaftet, gesteht Locke Desmond, dass er seinen Glauben verloren hat und das Hatch zerstören will.